Historiek
Dierproeven zijn zo oud als de straat. Gedurende eeuwen was het vanzelfsprekend om dieren zonder verdoving open te snijden en daaruit kennis te vergaren over de mens. Lang beweerden academici dat dieren hierbij toch niets voelden en er zich dus ook geen ethisch probleem stelde. Tegenwoordig vind je nergens nog een wetenschapper die dit beweert. Toen het inzicht groeide dat vivisectie toch voor intense pijn zorgde bij een dier, werden de praktijken nog altijd verdedigd. Het zou immers de enige manier zijn om de werking van het lichaam te kunnen bestuderen en die kennis te gebruiken ten voordele van de mens. Geen enkele wetenschapper verdedigt nog deze boude stelling.
Wetenschappelijk en ethisch inzicht over dieren is sterk toegenomen, zowel bij wetenschappers zelf als onder de brede bevolking. De hedendaagse dierproeven in universiteiten en bij farmaceutische bedrijven zijn ook gelukkig niet meer zoals vroeger. Toch worden dierproeven vaak nog steeds afgedaan als een ‘noodzakelijk kwaad’. Verzet tegen dierproeven is verzet tegen (medische) vooruitgang, zo luidt de redenering.
Ondanks het feit dat dierproeven ontegensprekelijk informatie verschaffen, zijn dezelfde vragen als tijdens vivisecties van de voorbije eeuwen nog steeds terecht. Lijden de dieren pijn? En hoe relevant is de kennis die we opdoen uit dierproeven?
Pijn bij proefdieren
Dieren worden niet meer levend en bij volle bewustzijn opengesneden, maar intense pijn tijdens experimenten blijft bestaan. Om dierproeven te mogen uitvoeren moeten onderzoekers eerst een dossier indienen bij een orgaan dat daarover moeten oordelen. In België zijn dat de zogenaamde Ethische Commissies voor Dierproeven, waarin wetenschappers zetelen en de aanvraag al dan niet goedkeuren.
Wetenschappers beoordelen dus de aanvragen van hun collega’s. Voor een aanvraag moet elke onderzoeker zelf een inschatting maken van de pijn die het experiment zou veroorzaken. Dat gaat van ‘licht’ over ‘matig’ tot ‘ernstig’. In de hele Europese Unie worden jaarlijks ongeveer 1 miljoen proefdieren (11 procent van het totaal) gebruikt voor experimenten die ‘ernstig’ leed veroorzaken. Let wel: dit is op basis van de inschatting van de onderzoeker zelf. Vermoedelijk bestaat er een systematische onderschatting van leed, waardoor het werkelijk aantal hoger ligt. In België ligt het aantal proeven gerapporteerd als ernstig pijnlijk, erg hoog: 83.000 in een jaar. Daarmee staat België in de Europese top vijf. Aangezien leed wordt onderschat, lijden zeker 100.000 dieren intense pijn gedurende wetenschappelijk onderzoek.
Over de relevantie van dierproeven voor veilige geneesmiddelen
De wereldberoemde ‘Belgische’ chirurg Vesalius, grondlegger van de anatomie, ontdekte dat sommige lichaamsonderdelen bij dieren ontbraken bij de mens. Dit is tegenwoordig nog moeilijk denkbaar, maar enkele honderden jaren geleden was de kennis over menselijke anatomie gebaseerd op wat men bij dieren had waargenomen. Wat voor de ene soort geldt, geldt niet altijd voor een andere, dat ondervinden onderzoekers nog steeds.
Paracetamol, aspirine en penicilline
Paracetamol, aspirine en penicilline zijn tegenwoordig de meest voor de hand liggende medicijnen. Paracetamol en aspirine kan je zelfs zonder voorschrift krijgen bij de apotheker. Deze geneesmiddelen werden ontwikkeld in tijden toen nog geen strikte reglementering bestond. Mocht paracetamol vandaag worden uitgevonden, zou het niet door de fase van verplichte experimenten op dieren geraken. Ratten en muizen ontwikkelen bijvoorbeeld kanker als ze het krijgen toegediend. Meer nog: ondanks de meer dan vijftig jaar lange ervaring met talloze mensen dat paracetamol veilig is bij normaal gebruik (en toxisch is voor de lever bij overmatig gebruik), worden nog steeds dierproeven uitgevoerd met het geneesmiddel. Aspirine bestaat zelfs al meer dan honderd jaar lang, er bestaat dus een gigantische hoeveelheid informatie over het gebruik. Toch wordt ook aspirine nog steeds getest op dieren. En het blijkt dat een normale dosis voor de mens, dodelijk is voor ratten en toxisch is voor honden, katten en apen. Penicilline werd dan weer getest op muizen en werd daardoor als veilig bevonden. Sir Howard Florey die het onderzoek had uitgevoerd en er een Nobelprijs voor kreeg, schreef later het volgende hierover: “Wat een geluk dat we muizen kozen en geen hamsters, anders hadden we moeten besluiten dat penicilline giftig was voor de mens.”
Veelbelovende geneesmiddelen die falen
Er zijn ook geneesmiddelen die alle vereiste veiligheidstests met dieren vlot doorliepen, maar tijdens de klinische testen (waaraan vrijwillige patiënten en gezonde mensen deelnemen) ernstige bijwerkingen veroorzaakten. Voorbeelden zijn de proeven met de kandidaat-geneesmiddelen tgn1412 in het Verenigd Koninkrijk, bia 10-2474 in Frankrijk en fialuridine in de Verenigde Staten.
TGN1412 is een zogenaamd monoklonaal antilichaam dat bedoeld was om een specifieke vorm van leukemie en artritis te behandelen. Tijdens de klinische studie in 2006 werden de zes deelnemers tijdens de eerste fase naar de spoeddienst van het ziekenhuis gebracht, wegens orgaanfalen. De zes vrijwilligers overleefden het, maar kregen de boodschap van de artsen dat ze permanente schade hadden opgelopen en ze vanaf dan gevoeliger waren geworden voor kanker en auto-immuunziekten. TGN1412 was nochtans veilig bij apen, waarbij de dieren doses kregen toegediend die 500 keer hoger waren dan bij de vrijwilligers.
Voor een andere kandidaat-medicijn, BIA 10-2474, mondde de eerste fase van de klinische studie in 2016 uit in de dood van een gezonde vrijwilliger en ernstige neurologische schade bij vier vrijwilligers. Het medicijn was bedoeld voor een breed gamma aan aandoeningen, waaronder pijn, hypertensie, multiple sclerose, obesitas en kanker. De stof bleek veilig in verscheidene diersoorten, maar in de mens zorgde het voor een ernstige neurologische reactie in de hersenen. Een rapport van een expertpanel over de oorzaken kon geen uitsluitsel geven. Het kandidaat-medicijn was getest bij muizen, ratten, honden en apen, zonder nadelige gevolgen, ondanks doses die tot 650 keer sterker waren dan die toegediend aan de vrijwilligers.
In 1993 veroorzaakte de klinische studie voor de stof fialuridine, een mogelijke hepatitis B-behandeling, onverwachts ernstige reacties bij de vrijwilligers, zoals geelzucht en orgaanfalen. Vijf van de 15 Amerikaanse deelnemers stierven door de deelname. Twee anderen werden gered dankzij een levertransplantatie. Eerdere toxiciteitstests bij dieren, waaronder een proef van zes maanden bij honden, leverde nochtans het vertrouwen bij wetenschappers dat de stof veilig was.
De eeuwige belofte van een geneesmiddel voor de ziekte van Alzheimer
Dit zijn dramatische voorbeelden, maar het zijn geen alleenstaande gevallen van falende kandidaat-geneesmiddelen: 95% van de potentiële nieuwe geneesmiddelen lossen de verwachtingen tijdens klinische onderzoeken niet in en bereiken de markt niet, meestal omdat ze de voorspelde therapeutische werkzaamheid missen of onverwachts toxisch blijken te zijn.
Toch dienen de meeste dierproeven niet om geneesmiddelen te testen. Fundamenteel onderzoek naar neurologische aandoeningen behoort tot de belangrijkste redenen waarvoor proefdieren worden gebruikt in België. Reeds decennia worden muizen en andere dieren gebruikt om het zenuwstelsel te bestuderen. Maar de reden hiervoor is volgens onderzoekers dat hierdoor een geneesmiddel kan worden ontwikkeld. Op 5 november 1999 kopte De Morgen: “Leuvense vorsers onthullen geheime sleutel van dementie”. Daarin legde Prof. Bart De Strooper uit dat dementie binnen afzienbare tijd zou worden genezen. Hij zei letterlijk: “De farmaceutische wereld heeft de juiste sleutels in handen gekregen. Binnen drie jaar zou dit medicatie moeten opleveren.” We zijn nu twintig jaar verder en ondanks het veelvuldig onderzoek op dieren bestaat er nog geen enkel geneesmiddel. Meer nog, kandidaat-medicijnen die werken bij dieren, blijken ongeschikt of niet werkzaam eens ze worden uitgeprobeerd op mensen. Onderzoekers pleiten gemakkelijk voor nóg meer onderzoek, in plaats van de dierenmodellen in vraag te stellen en andere methodes te ontwikkelen om het ziekteproces te begrijpen.
Beperkingen van dierproeven
Een belangrijk probleem tijdens het evalueren van de veiligheid van chemische stoffen en medicijnen, is de beperkte kwaliteit van toxicologische data uit dierproeven. De Draize-oogirritatietest, waarbij een stof in de ogen van konijnen wordt aangebracht, is lang een van de meest courante proeven geweest om toxiciteit te testen. Nog steeds duiken deze testen op in de statistieken voor proefdieren, hoewel er al decennialang alternatieven voor bestaan. Uit een analyse van historische gegevens over de oogirritatietest blijkt dat deze populaire methode ernstige beperkingen heeft. Omdat niet elk dier op dezelfde manier reageert op de toegediende stoffen, kunnen heel wat chemicaliën in een verkeerde categorie belanden: tenminste 11% van de chemische stoffen die door de oogirritatietest in de meest ernstige categorie terechtkomen, kunnen evengoed in een mildere categorie terechtkomen. Volgens de studie is dit zelfs nog een onderschatting van de werkelijke misclassificatie voor heel wat chemische stoffen. En dit gaat nog enkel over eenvoudige toxiciteit voor de ogen, waarbij onderzoeksmethodes erg gestandaardiseerd zijn om de variabiliteit zoveel mogelijk te beperken. Voor medicijnen die een impact hebben op het gehele lichaam, zijn de resultaten nog veel complexer.
Een ander probleem bij dierproeven is de zogenaamde ‘inter-species variabiliteit’: niet elke diersoort reageert op dezelfde manier op een stof of medicijn. Een studie waarbij de classificatie van teratogene stoffen werd geëvalueerd, toont aan dat hierdoor ernstige misvattingen kunnen ontstaan over de veiligheid van een stof. Een teratogene stof is een stof die een abnormale ontwikkeling veroorzaakt voor de geboorte. Uit dit onderzoek blijkt dat stoffen met gekende teratogene effecten bij de mens, vaak minder of geen impact hebben bij een aantal diersoorten. PCB’s bijvoorbeeld veroorzaken bij muizen, ratten, konijnen, runderen en cavia’s geen teratogene effecten. Het toont ook aan waarom het zo moeilijk is om resultaten uit dierproeven te extrapoleren naar de mens.
Tenslotte is er een effect dat nog weinig aandacht krijgt in de onderzoekswereld: hoe de dieren worden gehouden in de laboratoria. Veel testen zijn gestandaardiseerd, maar zonder hiermee rekening te houden, waardoor een bias kan ontstaan. Enkele voorbeelden zijn geuren in het labo die onbedoeld de hormonale cycli van dieren beïnvloeden en het veroorzaken van stress tijdens transport en onderhoud kooien of door geluid. Veel onbekende factoren kunnen bijdragen tot een bias in de wetenschappelijke resultaten.
Dierproeven en COVID19
De limieten voor dierproeven en in het bijzonder de variabiliteit onder diersoorten, kwamen ook tot uiting tijdens de zoektocht naar vaccins tegen COVID19. Het virus dat in 2020 wereldwijd leidde tot lock-downs en dodelijke slachtoffers, is niet het enige coronavirus. In 2002 zorgde SARS voor paniek en in 2014 was het de beurt aan MERS, beide veroorzaakt door coronavirussen. In die periode werd reeds naarstig gezocht naar vaccins en geneesmiddelen, maar onderzoekers botsten steeds op de grenzen van dierproeven. Muizen, fretten en apen konden wel worden geïnfecteerd met het virus dat SARS veroorzaakt, maar ze ontwikkelden geen aandoeningen aan de luchtwegen zoals bij de mens. Muizen en ratten bleken zelfs helemaal niet vatbaar te zijn voor MERS. De reden hiervoor is dat het virus bindt aan moleculen aan de buitenkant van lichaamscellen en die gebruiken als hun ‘receptoren’ om binnen te geraken. Maar die moleculen verschillen van soort tot soort. In ‘normale’ omstandigheden gaan coronavirussen dus ook niet over van dieren op mensen. Het loopt pas mis wanneer mensen intens contact op grote schaal hebben met dieren, zoals op een Chinese markt waar wilde dieren worden geslacht of in een Deense nertsenkwekerij, en het virus hierbij muteert en zich daardoor kan verspreiden. Coronavirussen gaan dus niet gemakkelijk over van dieren op mensen en daarom zijn dieren ook geen geschikte modellen om vaccins te ontwikkelen of testen. Toch werden heel wat dieren opgeofferd tijdens het testen van vaccins tegen COVID19. De meerwaarde van deze testen voor de succesvolle ontwikkeling van vaccins is twijfelachtig. Tijdens de ontwikkeling van bijvoorbeeld het vaccin van AstraZeneca werden apen gebruikt om het vaccin te testen. Aan het einde van de studie testten alle apen positief op het virus, wat betekent dat het vaccin niet in staat was om te voorkomen dat gevaccineerde dieren besmet zouden raken. Heel wat vaccins werden ook al getest op vrijwilligers terwijl dierproeven nog steeds liepen. De uitspraak van Tal Zaks, chief medical officer bij vaccinproducent Moderna, hoeft dan ook niet te verbazen: "Ik denk niet dat dierproeven ons de info geven die we nodig hebben vooraleer we starten met klinische proeven op mensen”.
Dierproeven leveren dus informatie op, maar ze zijn niet zo zaligmakend voor de menselijke gezondheid als vaak wordt beweerd. En terwijl proefdiervrije methodes heel streng worden beoordeeld op hun relevantie via tijdrovende procedures, hebben dierproeven die evaluatie nooit moeten ondergaan. Dierproeven zijn de norm, omwille van historische redenen: ze bestonden voor er proefdiervrije methodes waren.
1 Voor meer info over de geschiedenis van (gruwelijke) experimenten op dieren: Franco NH. Animal Experiments in Biomedical Research: A Historical Perspective. Animals (2013)
2 Alle beschikbare rapporten over proefdiergebruik in de Europese Unie zijn beschikbaar op https://ec.europa.eu/environment/chemicals/lab_animals/reports_en.htm en de laatst beschikbare cijfers gelden voor 2017.
3 Deze inschatting is gemaakt op basis van het nalezen van de niet-technische samenvattingen van onderzoeken voor de jaren 2017 en 2018.
4 Hueper et al. PET/CT Imaging of c-Myc Transgenic Mice Identifies the Genotoxic N-nitroso-diethylamine as Carcinogen in a Short-term Cancer Bioassay. PlOS One (2012)
5 Barrow P. Preclinical Testing for Teratogenicity and Developmental Toxicity: Methods and Limitations. Therapie (2002)
6 Voor meer info over negatieve voorbeelden: Herrmann &Jayne. Animal Experimentation: Working Towards a Paradigm Change. Brill (2019)
7 Arrowsmith J. A decade of change. Nature Reviews – Drug Discovery (2012)
8 Adriaens et al. Retrospective analysis of the Draize test for serious eye damage/eye irritation: importance of understanding the in vivo endpoints under UN GHS/EU CLP for the development and evaluation of in vitro test methods. Archives of Toxicology (2014
9 Bailey et al. The future of teratology research is in vitro. The Humane Society Institute for Science and Policy (2005)
10 Nevalainen T. Animal husbandry and experimental design. ILAR Journal (2014)
11 Uitgebreide uitleg kan gevonden worden op https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/daily-life-coping/animals.html